01И-999/24 от 03.09.2024

Для всех заинтересованных лиц, использующих Набор реагентов для определения мутаций cobas EGFR v2

Исх.: 0216/0706/2024
Дата: 07.06.2024 г. Москва
Ref: SBN-RDS-MolecularLab-2021-011 V4
Ref: Уведомлением по безопасности 0409/2206/2022 от 22.06.2022
Ref: Уведомление по безопасности 0723/1309/2021 от 13.09.2021
Ref: Уведомление по безопасности 0104/2102/2023 от 21.02.2023

Уведомление по безопасности
Касательно Набора реагентов для определения мутаций cobas EGFR v2: Возможность генерации ложноположительного результата наличия мутации Exon 20 Insertion

Уважаемый пользователь,

Ранее Уведомлением по безопасности 0723/1309/2021 от 13.09.2021, Уведомлением по безопасности 0409/2206/2022 от 22.06.2022 и Уведомлением по безопасности 0104/2102/2023 от 21.02.2023 мы уже информировали Вас о том, что компания Roche получила рекламации касательно увеличения частоты случаев ложноположительных результатов наличия мутации Ex20Ins при использовании теста cobas EGFR v2 (кат. № 07248563190).

В настоящем Уведомлении по безопасности, подготовленном на основании Сообщения по безопасности SBN-RDS-MolecularLab-2021-011 V4 от 29.05.2024, приводится дополнительная информация по проблеме. Вся обновленная информация выделена желтым цветом.

Описание ситуации

Компания Roche объявляет о доступности обновленной версии ASAP (SW с4800 EGFR Tissue PI AP v1.0.1.2311) для использования с тестом cobas EGFR v2 в странах, использующих маркировку CE. Обновленная версия ASAP использует дополнительный параметр Ex20Ins для снижения риска ложноположительных результатов обнаружения мутации Ex20Ins. Установка обновленной версии ASAP обязательна и должна быть завершена к 29 ноября 2024.

Дополнительно информируем, что тест cobas® EGFR v2, лот K27769, был первой партией наборов, произведенной с использованием дополнительного функционального контроля качества для исходного материала. Дополнительный функциональный тест для исходного материала (фермента Z05-AS1) был внедрен для проверки партий фермента перед их использованием в производстве тестов cobas EGFR v2.

Результаты расследования

В большинстве случаев было отмечено, что конечные пользователи извлекали ДНК из более, чем одного среза фиксированной в формалине и залитой в парафин ткани (FFPET) толщиной 5 микрон (мкм) или из срезов различной толщины.

В Инструкциях по использованию набора для подготовки образцов ДНК cobas DNA Sample Preparation Kit (Кат. № 05985536190) указано, что следует использовать один срез FFPET толщиной 5 мкм.

В Инструкции по использованию теста cobas EGFR v2 сообщается:
- каждый образец ДНК должен иметь минимальную исходную концентрацию 2 нг/мкл для выполнения теста cobas EGFR v2. Если концентрация ДНК <2 нг/мкл, необходимо повторить процедуры депарафинизации, выделения ДНК и количественной оценки содержания ДНК для этого образца с использованием двух срезов FFPET по 5 мкм.
- если концентрация ДНК по-прежнему составляет <2 нг/мкл, нужно запросить еще один образец FFPET в соответствующем клиническом центре.

Во время внутреннего тестирования с использованием образцов FFPET, предоставленных заказчиком, получение ложноположительного результата наличия мутации Ex20Ins было воспроизведено для одного образца FFPET, который был обработан в соответствии с утвержденным методом подготовки образцов из Инструкции по использованию.

Получение ложноположительных результатов наличия мутации Ex20Ins в образцах плазмы не исключается.

На основании результатов исследования, другие мутации, обнаруженные с помощью теста cobas EGFR v2 (Ex19Del, S768I, L858R, T790M, L861Q и G719X), не затрагиваются, поскольку для них используется другая концепция интерпретации результатов, нежели для EGFR Ex20Ins.

Анализ причины возникновения

Несмотря на широкомасштабное исследование проблемы увеличения частоты случаев ложноположительных результатов наличия мутации EGFR Ex20Ins, окончательную первопричину ранних значений Ct Ex20Ins и увеличения вариабельности неспецифической амплификации мутации Ex20Ins определить не удалось. Результаты Ct для ложноположительных результатов Ex20Ins Mutation Detected были более ранними и более вариабельными для всех партий EGFR MMX3 v2, в которых использовалась определенная партия стандартного полимеразного фермента Z05-AS1. Вполне вероятно, что более ранние значения Ct Ex20Ins в сочетании с повышенной вариабельностью результатов Ct привели к увеличению количества ложноположительных результатов наличия мутации Ex20Ins.

В ходе исследования были выявлены дополнительные факторы, которые могут увеличить частоту ложноположительных результатов мутации Ex20Ins, в том числе сложность процесса производства фермента, а также использование нестандартных методов, таких как использование невалидированных методов количественного анализа ДНК (например, флуориметра).

Оценка риска

Оценка рисков, приведенная ниже, действует до тех пор, пока у клиентов установлена предыдущая ASAP (SW с4800 EGFR Tissue PI AP v1.0.0.1560). Зафиксированные риски:

Частота возникновения

По состоянию на 18 августа 2021 года было подтверждено, что шестнадцать (16) случаев, о которых сообщали клиенты, связаны с описанной проблемой. В некоторых случаях конечные пользователи сообщили об увеличении количества случаев положительных результатов наличия мутации Ex20Ins при использовании теста cobas EGFR v2.

Мутации EGFR Ex20Ins встречаются примерно в 2-3% всех случаев немелкоклеточного рака легкого, что составляет примерно 10-12% всех видов рака с задокументированной мутацией EGFR (https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2020.102105).

Вероятность обнаружения

Ложноположительные результаты наличия мутации Ex20Ins могут быть обнаружены при выполнении секвенирования или тестов на основе ПЦР.

Серьезность последствий

Получение ложноположительного результата наличия мутации Ex20Ins может привести к негативным последствиям в зависимости от нескольких сценариев, описанных ниже. Некоторые из них маловероятны или крайне маловероятны.

1. Ложноположительный результат наличия мутации Ex20Ins может привести к:
- Ненадлежащему применению амивантамаба (Rybrevant, одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), май 2021 г.; условное регистрационное удостоверение EMA EC, октябрь 2021 г.; Министерство здравоохранения Канады условно одобрен, апрель 2022 г.) или мобоцертиниба (Exkivity, одобрен FDA США, сентябрь 2021 г.) и отсрочке стандартного лечения (SOC) (химиотерапия или иммунотерапия) на 2-3 месяца;
- Задержке назначения иммунотерапии (или комбинированной терапии) при выборе стандартного алгоритма ведения пациентов в странах, где таргетная терапия против мутации EGFR Ex20Ins не одобрена, а согласно нормативным медицинским руководствам не рекомендовано проводить иммунотерапию при наличии любой мутации EGFR.

2. Ложноположительный результат наличия мутации Ex20Ins в комбинации с сенсибилизирующей (например, Ex19Del, L858R) или резистентной (T790M) EGFR-мутацией в редких случаях может привести к:
- Назначению неэффективного лечения (амивантамабом или мобоцертинибом, если они доступны) вместо соответствующей терапии ингибиторами тирозинкиназ EGFR (TKI). Однако вероятно, что врач назначит соответствующую терапию;
- Задержке назначения иммунотерапии при выборе стандартного алгоритма ведения пациентов при прогрессировании заболевания в случае применения ингибиторов тирозинкиназ (включая осимертиниб) на 2-3 месяца.

Решение Совета по безопасности Roche Diagnostics

Установка обновленной версии ASAP (SW с4800 EGFR Tissue PI AP v1.0.1.2311) обязательна и должна быть завершена к 29 ноября 2024.

Для пробоподготовки клиенты должны использовать набор для выделения ДНК cobas® DNA Sample Preparation Kit (Кат. № 05985536190, РУ № ФСЗ 2012/12715 от 03.08.2017) и строго следовать Инструкции по использованию набора.

Информация для клиентов, использующих предыдущую версию ASAP (SW с4800 EGFR Tissue PI AP v1.0.0.1560): клиенты не должны сообщать пациентам о результатах наличия мутации EGFR Ex20Ins, полученные с помощью теста на мутацию cobas® EGFR v2, если только такие результаты не были подтверждены другим клинически валидированным методом для мутаций EGFR Ex20Ins.

Действия, которые должны предпринять заказчики/пользователи

- При анализе образцов FFPET клиенты должны следовать Инструкции по использованию набора cobas DNA Sample Preparation Kit.
- До внедрения обновленного программного обеспечения для EGFR v2 клинические лаборатории не должны сообщать пациентам о результатах наличия мутации EGFR Ex20Ins, полученных с помощью теста cobas EGFR v2, если только эти результаты не были подтверждены другим клинически валидированным методом (например, секвенированием или другими тестами на основе ПЦР).
- После установки обновленной версии ASAP, обнаруженные результаты наличия мутации EGFR Ex20Ins, полученные с помощью теста cobas EGFR v2, подтверждения альтернативными методами не требуют.

Распространение настоящего уведомления по безопасности на местах

Настоящее Уведомление по безопасности предназначено для всех заинтересованных лиц в Вашей организации или других организациях, которые получали данную продукцию.

Пожалуйста, перешлите данное уведомление другим лицам, которых она может касаться.

Приносим свои извинения за причиненные неудобства, которые могут быть связаны с данной ситуацией, и надеемся на Ваше понимание и поддержку.

Во исполнение положений ГОСТ Р ИСО 13485 и требований Росздравнадзора, мы обращаемся к заказчикам и пользователям с просьбой по получении настоящего Уведомления по безопасности незамедлительно подписать Подтверждение об уведомлении (прилагается) и выслать его по указанным в Подтверждении реквизитам.

Мы заранее благодарим Вас за оперативно присланное нам подписанное Подтверждение об уведомлении.

Контакты

В случае возникновения вопросов обратитесь, пожалуйста, в Центр поддержки пользователей Roche:
Бесплатная линия: 8-800-100-68-96 Время работы с 08:00 до 18:00 (по московскому времени). Понедельник - пятница
e-mail: russia.rcsc@roche.com

С уважением,
Мл. менеджер по продукции Анастасия Белова
Тел: +7 (964) 769 17 91
Электронная почта: anastasia.belova@roche.com

Медицинский менеджер Онкология Елена Богданова
Тел: +7 (495) 229-69-99
Электронная почта: elena.bogdanova@roche.com